溶血性贫血发病的根本原因是由于红细胞寿命缩短。红细胞寿命缩短的主要原因是红细胞本身的内在缺陷，这主要是遗传性溶血除此之外，还有红细胞外部因素异常也会引起红细胞寿命缩短，这会形成获得性溶血。 红细胞的内在缺陷主要是指红细胞膜缺陷、红细胞酶缺陷、或者珠蛋白异常等。

新生儿溶血多为ABO溶血，在几乎所有ABO血型不合的病例中，母亲血型为O型，新生儿血型为A型或B型，其中抗A致敏更为常见，但抗B致敏常导致更严重的溶血病。主要的临床问题为生后由进行性溶血而发生严重的高胆红素血症。通过相关抗体检查，母亲和孩子血型情况可以大致判断。